Bien concevoir son plan d'investigation clinique

Qu’est-ce qu’un plan ou protocole d’investigation clinique (PIC) ?

Selon la norme ISO 14155:2011, le plan d’investigation clinique (PIC) est un document établissant les justifications, les objectifs, la conception, l’analyse proposée, la méthodologie, la surveillance, la conduite et la conservation des enregistrements de l'investigation clinique.

Le terme « protocole » est utilisé comme synonyme de « plan d'investigation clinique ». Toutefois, « protocole » a de nombreux sens différents, dont certains ne se rapportent pas aux investigations cliniques et peuvent varier d'un pays à l'autre. Par conséquent, le terme plan d'investigation clinique est utilisé dans la Norme internationale.

Rappelons que L'ISO 14155:2011 traite les bonnes pratiques cliniques pour la conception, la conduite, l'enregistrement et l'établissement des rapports des investigations cliniques menées sur des sujets humains en vue d'évaluer la sécurité ou les performances des dispositifs médicaux à des fins réglementaires.

Quelles sont les bonnes questions à se poser avant la rédaction du PIC ?

La rédaction du PIC s’articule principalement autour de 5 questions préalables :

1. Quelle est la finalité de l’investigation clinique ? 

C’est la première question à se poser, car cela va influencer l’ensemble du plan d’investigation clinique. La finalité peut être, par exemple, l’obtention du marquage CE, le remboursement, le suivi post-marquage CE, une demande HAS, une publication.

2. Quels sont les « designs » d’études possibles pour répondre à cette finalité ?

La méthodologie de l’étude doit évidemment être adaptée à la finalité. Quelques exemples sont présentés ci-dessous :

• Étude non interventionnelle en vie réelle
• Étude comparative (randomisée, avant / après, cross-over)
• Étude rétrospective / prospective
• Étude monocentrique / multicentrique

3. Quels critères essentiels doivent être mesurés ? 

Le choix des critères de jugement doit être en accord avec la finalité et les objectifs de l’étude. Les critères doivent également permettre de pouvoir discuter, voire comparer les résultats par rapport à la littérature. Les critères peuvent être cliniques (appréciation médicale évaluée en consultation), biologiques (résultats d’examens), fonctionnels (scores mesurant la fonction qu’un dispositif cherche à rétablir) ou de qualité de vie (questionnaires remplis par le patient).

4. Les designs sont-ils réalisables ?

Souvent, on pense en premier à l’aspect financier qui est bien évidemment un point majeur, mais il convient de ne pas négliger les moyens matériels et les ressources humaines qui doivent être mis à disposition de l’étude (TEC, ARC, …) pour le bon déroulement de celle-ci. Les objectifs d’inclusion sont-ils atteignables dans le temps donné avec les investigateurs pressentis ?

5. Y-a-t-il des spécificités ? 

Les spécificités peuvent être :

• Le suivi à domicile du patient
• La saisie des données par le patient
• L’intervention d’un comité d’adjudication (Comité composé d’experts cliniques dans le domaine médical concerné dont le but est d’harmoniser et de standardiser l’évaluation des critères de jugement)
• Des analyses bayésiennes.

Quels sont les points clés d’un PIC ?

Les points clés dans la conception d’un PIC sont :

• Le nombre de patients nécessaire avec des hypothèses solides basées sur la littérature et un calcul d’échantillon adapté

• Le design de l’étude (randomisé, comparatif, etc.) par rapport à la finalité attendue

• L’objectif principal doit être choisi avec soin. On peut l’orienter sur la sécurité avec un taux de complications ou de survie par exemple, ou sur la performance avec un score fonctionnel ou score de qualité de vie. Viennent ensuite les objectifs secondaires qui sont également liés à la finalité. Prenons l’exemple d’une société qui souhaite mettre en place un suivi clinique après commercialisation ou PMCF (Post Market Clinical Follow up), elle devra reprendre les critères de jugement qui sont revendiqués dans le rapport d’évaluation clinique. 
  Dans les objectifs secondaires, il y a à la fois de la performance et de la qualité. Si l’objectif principal est axé sur la sécurité alors les objectifs secondaires seront plus axés sur la performance.

• Définition de la population cible : les critères d’inclusions permettent d’éviter les biais de sélection et de restreindre la population étudiée, mais ils doivent être les plus larges possibles dans une étude observationnelle en vie réelle.

• L’évaluation, et surtout la limitation des biais. Pour rappel, il y a plusieurs biais possibles :

• Le biais de « sélection » qui est lié aux procédures de recrutement des patients de l’étude, et peut être contrôlé par un design randomisé

• Le biais de « classement » (ou de mesure ou d’information) qui peut être lié par exemple à l’influence de la connaissance du traitement par l’observateur. L’insu de l’évaluateur consiste à faire évaluer les scores et les données par un évaluateur indépendant qui n’est pas au courant du traitement, afin de protéger les résultats de ses attentes

• Le biais de « confusion » entre la pathologie et un critère d’évaluation qui peut être contrôlé lors de la planification du l’étude ou lors de l’analyse statistique

• Le recueil des données (eCRF vs CRF papier)

• Le contrôle qualité (monitoring et data-management). Pour en savoir plus à ce sujet, nous vous invitons à lire notre article sur « les bonnes pratiques de monitoring ».

Qui est en charge de rédiger ce PIC ? 

Quels sont les délais de la conception à la validation du PIC ? 

Cela dépend du design de l’étude, le plus souvent le délai est plus court pour une étude observationnelle (RIPH 3) que pour une étude interventionnelle (RIPH 1 ou 2). Il faut compter un minimum de 3 mois entre le début de la rédaction et les validations de tous les acteurs.

Plus la conception de l’investigation clinique est préparée en amont et moins les délais seront longs. Il convient donc de ne pas procéder directement à la rédaction du PIC mais de mener une réelle réflexion en amont.

Suggestions et recommandations de nos experts

Voici quelques suggestions de nos experts pour bien préparer et rédiger votre PIC :

• Bien réfléchir en amont à l’étude souhaitée.

• Ne pas sous-estimer le temps de rédaction et de validation.
• Identifier des acteurs impliqués, en particulier le coordonnateur et les centres investigateurs.
• Rédiger le CRF une fois le protocole bien avancé mais avant qu’il ne soit finalisé, afin d’ajuster les données à recueillir.
• Privilégier dans la mesure du possible des mesures objectives (excepté pour les auto-questionnaires patients).
• Limiter les biais dans l’étude pour accroitre la qualité de l’étude, et permettre une meilleure extrapolation des résultats.
• Ne pas hésiter à organiser des visioconférences ou réunions physiques de discussions pour impliquer tous les intervenants.
• Avoir une checklist des points importants devant figurer dans un PIC.
• Faire une relecture interne.
• Chez Evamed avant de rédiger un PIC nous proposons un synopsis détaillé permettant de valider les points clés avec le promoteur et l’investigateur coordonnateur.